Geboren in der Republik San Marino, studierte Luca Grassi nach seinem Ingenieurstudium an der Universität Bologna Gesang bei Paride Venturi. Als Gewinner des Città di Roma-Wettbewerbs debütierte er als Germont in La traviata. Er hat viele französische Partien gesungen, unter anderem die Titelpartie in Werther (Baritonfassung). Mittlerweile ist er ein gern gesehener Gast an namhaften Opernhäusern auf der ganzen Welt. Bemerkenswerte Produktionen waren u.a. La Bohème (Glyndebourne), Les pêcheurs de perles in Venedig mit Marcello Viotti, sowie in Verona, Madrid und Florenz. Er wirkte weiterhin mit in Lucia di Lammermoor (Bergamo, St. Gallen, Dallas, Seoul), Giovanna d'Arco in St. Gallen (mit Mario Del Monaco), in La Traviata in Montreal, Un ballo in maschera in St. Gallen, Berlin, Parma, Frankfurt und Essen, La Straniera (Baden-Baden mit Edita Gruberova und in Essen). Er stand als Jago in Otello u.a. in Tel Aviv auf der Bühne, als Attila in Ezio, in La forza del destino (Pisa), L'Africaine (Venedig), Cavalleria rusticana (Alfio) und er gab den Tonio in Pagliacci in Peking, San Paolo del Brasile, Bilbao und Leipzig. Am Aalto Theater in Essen sang er die Titelpartie in Rigoletto.

Er hat mit bedeutenden Dirigenten gearbeitet, darunter Myung-Wunh Chung, Asher Fisch, Daniele Gatti, Jurowski, Lorin Maazel, Hendrik Nanasi, Oren, Palumbo, Rizzo, Santi, Steinberg, Wellber, Zanetti und Regisseure wie Robert Carsen, Mario Del Monaco, Claus Guth, Christoph Loy, Anthony Pilavachi sowie Robert Wilson.

In dieser Spielzeit 2022/23 ist er erstmals als Gast am Staatstheater Mainz und singt in Puccinis Le Villi die Partie des Guglielmo.